Enfermedad meningocócica por el serogrupo b

Introducción

La enfermedad meningocócica (EM) está causada Neisseria meningitidis, diplococo gram negativo encapsulado, que es una causa importante de infección bacteriana diseminada en niños y adultos jóvenes. La enfermedad meningocócica invasiva, es una patología que, aunque de escasa incidencia, sigue presentando una elevada morbimortalidad en niños y adolescentes, siendo la enfermedad meningocócica un problema de salud mundial.¹

Neisseria meningitidis patógeno humano exclusivamente, que coloniza faringe y el tracto respiratorio superior en más de un 10% de la población general y más de un 25 % en la población adolescente, aunque puede ser mayor en determinadas épocas del año y según la edad. Esta colonización puede prolongarse de forma asintomática durante meses¹. Se transmite persona-persona, su periodo de incubación es generalmente de 3 o 4 días, pero puede oscilar entre 2 y 7 días. Por tanto, la estrategia de control de la enfermedad mediante vacunación pasa por cortar la transmisión del microorganismo al incidir en portadores asintomáticos.

Epidemiología

Se tipifica antigénicamente en serogrupos (13) y serotipos (18) y serosubtipos (17). La mayoría de la enfermedad invasiva es el resultado de la infección de uno de los 6 serogrupos siguientes (A, B, C, Y, W-135 y X) que está caracterizados por su polisacárido capsular.

La organización mundial de la salud, estima que cada año se dan aproximadamente 1,2 millones de casos de enfermedad invasiva meningocócica, con 135000 muertes anuales en el mundo. La epidemiología y la distribución de los serotipos difiere geográficamente, con una afectación más importante de los niños pequeños y adolescentes Figura 1. NM sigue dos patrones epidemiológicos: endémico (variedad de cepas) y epidémico (clon único)².

Figura 1. Proporción de enfermedad meningocócica por serogrupo en diferentes regiones geográficas. Tomada de Halperin SA, Bettinger JA, Greenwood B, Harrison LH, Jelfs J, Ladhani SN, et al. The changing an dynamic epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2012; 30: Suppl B26-B36.

La incidencia más alta de enfermedad meningocócica ocurre en las meningitis del cinturón de África subsahariana, donde en los últimos 10 años se han estimado 700000 casos y un 10% de ellos con un desenlance fatal. El serogrupo A ha sido históricamente el más prevalente en esta región, aunque recientemente el serogrupo W 135 y X han emergido de forma notable. Los serogrupos B y C de meningococo han sido los más prevalentes en América y Europa, siendo el serogrupo Y causante de un 37 % de casos de enfermedad meningocócica en USA entre los años 1997 y 2002¹. La epidemiología de la enfermedad en Asia es también diferente, siendo los serogrupos A y C los más prevalentes³.

Enfermedad meningocócica en España.

El serogrupo B de meningococo, tras la reducción de la enfermedad meningocócica por serogrupo C secundaria a la introducción en el calendario de vacunación sistemática de la vacuna antimeningocócica C en el año 2000, es la causa más frecuente de meningitis bacteriana y septicemia en España, éste hecho, no es debido al desplazamiento de serogrupos, que algunos grupos antivacunas promulgan, sino a que la enfermedad meningocócica por serogrupo B se ha mantenido estable^4,5.

Figura 2. Enfermedad meningocócica en España. Incidencia de los serogrupos B y C (1996-2012). Tomada de Garrido P, Prat A, Domínguez A. Enfermedad meningocócica en España (1940-2012). Tendencias de la incidencia y evolución de los serogrupos antes y después de las campañas de vacunación. Vacunas. 2013; 14(4): 145-154.

En España, la enfermedad meningocócica es de declaración obligatoria, urgente e individual, y se registra por la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica mediante la notificación al Sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO)^5,6.

Diagnóstico:

La enfermedad meningocócica incluye diversas formas clínicas, siendo las más graves, meningitis y sepsis. El diagnóstico por la clínica, es en múltiples ocasiones difícil, ya que los primeros signos y síntomas son inespecíficos y puede confundirse con una infección banal. Es una enfermedad que presenta una evolución rápida, en algunos casos fulminante, con una elevada morbimortalidad, incluso en los casos en los que se realice un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado⁵.

La confirmación diagnóstica microbiológica es realizada por el cultivo en sangre, LCR, pero su sensibilidad disminuye de forma significativa tras la administración de una dosis de antibiótico.

La prueba diagnóstica mas sensible, pero que no está disponible en todos los laboratorios de centros hospitalario es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ésta determinación no se ve afectada por el uso previo de antibióticos. Es importante conocer que existe un Servicio de Vigilancia Epidemiológica para enfermedad meningocócica en Instituto Carlos III, al que se deben remitir todas las muestras sospechosas de enfermedad meningocócica. Hasta un 20% de los supervivientes presentan secuelas significativas, la mortalidad está estimada alrededor de un 10% en los países desarrollados, aproximadamente 1 de cada 10 niños que sobreviven a la enfermedad por meningococo B padecen secuelas importantes⁴. Más de un tercio de los supervivientes a la enfermedad por meningococo B padecen deficiencias leves^7-8

Prevención de la enfermedad meningocócica

A pesar de la amplia disponibilidad de antibióticos, la enfermedad meningocócica continúa siendo un importante problema de salud en países desarrollados y en vías de desarrollo presentando una elevada morbilidad y mortalidad³.

En los últimos años hemos visto cómo estrategias más o menos clásicas de vacunología han servido para desarrollar vacunas conjugadas eficaces frente al serogrupo C , Y, A y W 135, utilizando el polisacárido capsular como antígeno vacunal. Sin embargo en el caso de meningococo B el polisacárido capsular presenta en su estructura un ácido siálico similar al presente en las células neuronales embrionarias humanas, concretamente un polímero alfa ligado al ácido N-acetilneuramínico, y por eso puede generar autoinmunidad e inducir un fenómeno de tolerancia inmunológica^1,3,5,9,15

Se ha intentado desarrollar una vacuna eficaz frente a este serogrupo B, utilizando algunos antígenos o estructuras conocidas, incluyendo las vesículas de membrana externa (outer membrane vehicle, OMV), siendo e principal antígeno de estas vacunas la porina A (Por A).

La estrategia de utilizar OMV ha dado como resultado las llamadas vacunas a la carta, que confieren protección homóloga frente a la cepa origen de la vacuna, pero no heteróloga frente al resto de cepas, hecho que limita su utilidad a epidemias y brotes, no estando indicada en situaciones de endemia. A pesar de ésta limitación, su utilidad ha sido puesta de manifiesto particularmente en el control de la onda epidémica de Nueva Zelanda, asociada a la cepa subtipo P1.4, teniendo un impacto positivo en el control de la situación^9,15.

La gran variabilidad genética y antigénica de meningococo B, ha dificultado la obtención de una vacuna universal frente a esta bacteria.

El desarrollo de las nuevas vacunas frente a meningococo B, es debido a la vacunología inversa^{1-3, 5,9,15}, esta nueva estrategia ha sido posible debido al conocimiento de la secuencia completa de del genoma de Neisseria meningitidis, que se analiza mediante programas informáticos con el objetivo de identificar genes que codifiquen para antígenos potencialmente utilizables en formulaciones vacunales. Tras un complejo procedimiento se seleccionan los antígenos más inmunogénicos.

Hay una vacuna frente a meningococo B rLP2086 (Pfizer)que está basada en dos péptidos de la proteína de unión al factor H (fHbp). Esta vacuna bivalente se encuentra en ensayos clínicos fase III. Los ensayos clínicos son realizados en adolescentes principalmente, en niños sólo hay datos publicados en un ensayo fase I realizado en Australia en niños de entre 18-36 meses^{1, 5,10}.

4CMenB (Novarti) se basa en cuatro antígenos prometedores, en base a su capacidad para inducir protección pasiva o anticuerpos bactericidas en suero (SBA serum bactericidal antibody) ^1,3,5,9:

• fHbp (proteína de unión al factor H del suero humano) es una lipoproteína de superficie, que se expresa en casi todas las cepas aisladas de meningococo B, y se ha observado que es capaz de generar anticuerpos en humanos. Esta lipoproteína es la responsable de reclutar factor H del complemento en la superficie de las bacterias provocando la disrregulación del complemento y logrando aumentar la supervivencia de la bacteria.

• NadA (adhesina A de Nesisserias o genomme-derived neisserial antigens, GNA 1994) promueve la adhesión e invasión en células epiteliales. Posiblemente ejerciendo un papel relevante en el estado de portador.

• NHBA (Neisseria de fijación a heparina o GNA2132). Está presente prácticamente en todas las cepas. Se une a la heparina, aumentando la resistencia de la bacteria.

• Porina A, es una proteína de las vesículas de la membrana externa (OMV). Es la proteína que tiene mayor capacidad antigénica. Existen muchos tipos de porina con capacidad antigénica específica frente a distintas cepas de la bacteria. En 4CmenB se emplea concretamente la cepa NZ98/254 de Nueva Zelanda (OMVnz).

Para conseguir mayor estabilidad e inmunogenicidad fHbp fue fusionado con GNA 2091 y NHBA fue fusionado GNA1030. Estas 2 fusiones de proteínas fueron hechas con NadA, para producir una vacuna frente meningococo B recombinante (4CMenB).

4CMenB se administra por vía intramuscular, 0, 5 ml y su contenido es el que aparece en la figura 3.

Figura 3 Composición de vacuna 4CMenB.

En los ensayos clínicos llevados a cabo con 4CMenB en niños a partir de los 2 meses de edad se ha comprobado una buena inmunogenicidad y tolerabilidad.

La inmunogenicidad está evaluada midiendo la respuesta inmune del suero de vacunados a los antígenos, utilizando para ello la actividad bactericida del suero mediada por complemento (hSBA)³.

Los ensayos clínicos publicados que aportan datos de seguridad e inmunogenicidad de 4CMenB más actualizados están recogidos en revisión de Gasparini de marzo de 2014¹⁰. Señalo a continuación datos de los siguientes trabajos que son significactivos.

-Gosser¹¹, describe ensayo fase IIb realizado en Europa, incluidos 16 centros sanitarios españoles, donde se reclutan 1885 lactantes a partir de 2 meses, administrando 3 dosis con diferente pauta 2, 4 y 6 meses y pauta acelerada de 2, 3, 4 meses, mostrando adecuada inmunogenicidad frente a las cepas de referencia. En cuanto a coadministración con otras vacunas sistemáticas, puede producir interferencia con cepa 2 de polio, pertactina en caso de tosferina y para el neumococo serotipo 6 b disminución de titulación media geométrica (GMT) sin impacto clínico.

- Vesikari¹², presenta resultados de ensayo clínico fase III realizado en Europa, con 4CMenb, que incluye 3630 lactantes, se administra 4CMenb a los 2-4-6 meses junto con vacunas rutinarias o vacunas rutinarias solas y dosis de recuerdo (booster) en 1655 niños a los 12 meses sola o junto con vacuna triple vírica (sarampión, paperas, rubeola). En cuanto a la inmunogenicidad muestra que el título que más baja antes de la dosis de recuerdo es Por A 1.4, pero que alcanza 95% tras booster. No muestra interferencia de inmunogenicidad coadministrada con triple vírica.

No hay datos publicados actualmente de administración simultánea de vacunas frente a meningococo C, rotavirus y antineumocócica frente a 10 y 13 serotipos.

En cuanto a datos de seguridad No se ha producido ninguna señal de alarma de seguridad con la vacuna. La reacción local más frecuente el dolor. La reacción sistémica más siginificativa en lactantes es la fiebre, que aparece con mayor frecuencia cuando se administra con las vacunas sitemáticas. La fiebre sigue un patrón predecible de comienzo a las 6 horas tras la administración de la vacuna, disminución al segundo día y desaparición habitualmente al tercer día^10-12.

En cuanto a los datos de inmunogenicidad y seguridad en adolescentes, destacar el ensayo clínico¹³ fase 2b/3 realizado en Chile desde junio 2008 hasta diciembre de 2010, en el que participan 1631 adolescentes de edades entre 11 y 17 años, con pautas de 1, 2 o 3 dosis, en el que se establecen distintos grupos, cada uno de ellos recibiendo 4CMenB o placebo, según los siguientes: una dosis a los 0 o 6 meses; 2 dosis a los 0-1, 0-2 o 0-6 meses; 3 dosis a los 0-1-2, 0-2-6 o 0-1-6 meses.

Los datos de seguridad, a diferencia de los lactantes la fiebre sólo estuvo presente en el 4% de los receptores de la vacuna, los efectos adversos más frecuentemente observados fueron el malestar general y la cefalea. En este ensayo se concluye que la pauta óptima para el adolescente parece ser dos dosis, siendo administrada la segunda dosis entre 1 y 6 meses después de la primera. La administración de una tercera dosis no produjo un beneficio en cuanto a inmunogenicidad se refiere.

Actualmente hay ensayos clínicos en marcha con la vacuna 4CMenB con participantes hasta los 65 años de edad^{5, 10}

Los resultados iniciales de cobertura potencial en Europa (Inglaterra, Gales, Francia, Alemania, Italia y Noruega) indican que esta nueva vacuna podría tener un 78% de cobertura en las cepas de meningococo B podría ser destruidas por el suero postvacunal. La cobertura para cepas estimada por MATS (Meningococcal Antigen Typing System)en España es del 69%, la diferencia con las cifras en los otros 6 países europeos podría ser explicada por la distribución de los complejos clonales 41/44, que fue notablemente más baja (7% vs 37%) y que el complejo 213 fue notablemente más alto (17% vs 7%)^5,10,14

Situación actual en el Europa, España y el mundo de la vacuna 4CMenB.

• El 14 de enero de 2013 se autoriza la comercialización de la vacuna 4CMenB (Bexsero®) por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

• Las indicaciones terapéuticas (Ficha técnica- EMA). Bexsero@ está indicada para la inmunización activa de las personas a partir de los 2 meses de edad y mayores contra la enfermedad meningocócica invasiva provocada por Neisseria meningitidis del serogrupo B. Tabla 1.

Tabla1 . Indicaciones de Bexsero@ propuestas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) 

• En España, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad elabora un informe con fecha del 5 de abril de 2013 en el cual las recomendaciones para dicha vacuna son las que se citan textualmente “en base a la ausencia de datos de eficacia clínica con esta vacuna, con una incidencia actualmente contenida de enfermedad meningocócica por serogrupo B, y a la espera de obtener datos de efectividad posautorización, y ante la ausencia, en estos momentos, de recomendaciones oficiales de uso por parte de Salud Pública, se recomienda establecer el uso hospitalario de la vacuna Bexsero, hasta que Salud Pública determine, en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, el objetivo o la política que se va a seguir con respecto al uso de esta vacuna”.

• En EEUU la Food and Drug Administration (FDA) no ha proporcionado la licencia a Bexsero®, pero a pesar de ello, tras el brote en la Universidad de Princeton donde se han reportado 9 casos desde el 22 de marzo de 2013 hasta noviembre de 2013, el departamento de salud de New Jersey ha iniciado la administración de dos dosis de Bexsero® separadas por dos meses a más de 5200 estudiantes. De la misma manera, en la Universidad de California se han comunicado 4 casos de enfermedad meningocócica por meningococo B en noviembre del 2013, por lo que el departamento de salud pública del condado de Santa Bárbara ha vacunado con Bexsero® a más de 9000 estudiantes entre los meses de febrero y marzo de 2014. Paradójicamente tendremos los primeros datos de impacto de la vacunación con 4CmenB en caso de brote de enfermedad por meningococo B, procedentes de EEUU, donde la FDA no tiene autorizada dicha vacuna¹⁶.

Conclusiones:

• La biología de meningococo, incluyendo su mecanismo de transmisión condiciona su presentación en brotes y ondas epidémicas.

• Meningococo es capaz de cambiar la expresión de sus antígenos, incluyendo el polisacáridos capsular por mecanismos genéticos complejos, en respuesta a modificaciones ambientales. La distribución de serogrupos de meningococo por su versatilidad genética es dinámica e impredecible.

• La vacuna 4CMenB es la único arma del que disponemos actualmente para prevenir la enfermedad meningocócica por el serpogrupo B. 4CMenB es inmunógena y segura en lactantes, niños, adolescentes y adultos.

• Hay todavía múltiples interrogantes en cuanto a 4CMenB, incluyendo su posible impacto en portadores asintomáticos (actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico fase III para evaluar el efecto de 4CMenB y de vacuna tetravalente conjugada, Menveo® en portadores faríngeos de Neisseria meningitidis serogrupos A, B, C,W135 e Y, en adultos de 18 a 24 años en Reino Unido) ^5,10. La posibilidad de ser usada también frente a otros serogrupos que expresen estos mismos antígenos, su coadministración con la vacuna frente a meningococo C o junto a la vacuna conjugada 10 y 13 frente a neumococo.

• Para poder responder todas estas cuestiones son necesarios nuevos estudios, pero es evidente la cada vez más importante implicación de la microbiología en el desarrollo y seguimiento de nuevas medidas de control de Salud Pública y la evaluación del impacto de las nuevas estrategias de prevención.

Conflicto de intereses

Colaboración en actividades docentes con GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur MSD y Novartis.

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